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伊布替尼、Idelalisib、Acalabrutinib等激酶抑制剂（KI）在美国的获批为初治和复发难治（R/R）慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者带来了良好的疾病缓解率和无进展生存（PFS）获益，部分研究中KI还为CLL患者带来了总生存（OS）的获益。但相关临床研究显示，部分CLL患者接受KI治疗后会出现不良事件（AE），很多CLL患者在达到疾病缓解的情况下仍会因为AE而停用KI。部分研究中AE导致的伊布替尼和Idelalisib停药患者比例甚至高于CLL疾病进展或转化导致的停药患者比例。对于这部分无法耐受KI的CLL患者，仍需要其他治疗方式改善临床获益。
Umbralisib（TGR 1202）是一款PI3K-δ和CK1-ε的双重抑制剂，既往一项包含347例R/R恶性淋巴瘤患者的研究显示，Umbralisib相关AE导致的总停药率低于10%。一项多中心、单臂、II期研究对Umbralisib在既往无法耐受KI治疗的CLL患者中的疗效和安全性进行了探索，现将该研究的主要结果整理如下，供广大读者参考。
关键点
Umbralisib在无法耐受BTK抑制剂和PI3K抑制剂的CLL患者中安全性和疗效良好。
研究方法
该研究在美国14个中心纳入了ECOG评分≤2分、既往无法耐受BTK抑制剂或PI3K抑制剂导致治疗中断的CLL患者。该研究中“无法耐受”定义为出现以下至少1种情况：（a）出现≥2种非血液学AE；（b）出现≥1种3级非血液学AE；（c）出现≥1种伴有感染或发烧的3级中性粒细胞减少症；（d）出现任何4级血液学AE。研究纳入患者每日接受800mg Umbralisib治疗，直至出现疾病进展或不可耐受的AE。
该研究的主要终点为患者接受Umbralisib治疗后的PFS，次要终点包括安全性、治疗失败时间、总缓解率（ORR）和缓解持续时间。
研究结果
患者总体情况
研究自2016年10月至2018年6月纳入51例患者，其中50例患者可评估疗效（1例患者入组时已出现Richter转化）。患者的中位年龄为70岁（范围：48-96岁），既往治疗中位线数为2（范围：1-7）。44例（86%）患者既往因为AE停用BTK抑制剂（42例伊布替尼、2例Acalabrutinib），7例患者既往因为AE停用PI3K抑制剂（7例均为Idelalisib）。7例既往无法耐受PI3K抑制剂的患者中，4例患者曾接受过伊布替尼治疗（其中2例患者无法耐受伊布替尼治疗）。
研究中51例患者共出现73次AE导致KI停药，患者中位出现AE次数为1次（范围：1-3）。既往停用BTK抑制剂的患者中，最常见的导致停药的AE为皮疹（14例）、关节痛（9例）、房颤（8例）、出血（4例）、疲劳（4例）。既往停用PI3K抑制剂的患者中，最常见的导致停药的AE为结肠炎（3例）和肺炎（2例）。患者既往KI治疗的中位时间为9个月（范围：0.7-38个月），患者终止KI治疗至该研究入组的中位时间为3个月（范围：1-12个月）。
安全性
4例（8%）患者再次出现既往导致无法耐受KI的AE（腹泻和瘀伤、腹泻、皮疹、恶心和疲劳；4例患者既往均接受过伊布替尼治疗），其中3例患者复发的AE严重程度较低，Umbralisib剂量无需调整，1例患者由于出现3级药物相关皮疹停用Umbralisib。既往接受Idelalisib治疗的7例患者未出现AE复发。
研究中特别关注的AE包括结肠炎、肺炎、转氨酶升高。3级腹泻事件的中位持续时间为4天（范围：1-54天），未观察到4级腹泻事件。1例患者在治疗6周后出现结肠炎，经过2周的治疗后结肠炎得到缓解。该患者随后接受减量的Umbralisib治疗（每日600mg），并在治疗25个月后获得疾病缓解。另有8例（16%）患者由于AE（转氨酶升高、关节痛、关节炎、头痛、黏膜炎症、血细胞减少、腹泻）降低Umbralisib剂量，6例患者由于AE（3例肺炎、胰腺炎、皮炎、皮疹各1例）停用Umbralisib。研究中未观察到致命的AE。
疗效
中位随访23个月（范围：14.7-34.6个月）时，16例（32%）患者仍在接受Umbralisib治疗。预估的患者中位PFS为23.5个月（95%CI：13.1-NE），12个月PFS率和24个月PFS率分别为72%和46%。至数据截止，58%的患者（59%既往接受BTK抑制剂治疗的患者和43%既往接受PI3K抑制剂治疗的患者）接受Umbralisib治疗的时间相比既往接受KI治疗的时间更长。
该研究的中位OS尚未达到，共3例患者死亡，死因均为疾病进展。其中2例患者停用Umbralisib3个月后因疾病进展死亡，1例患者随后接受了维奈克拉相关治疗，并在1年后因疾病进展死亡。有2例患者经研究者评价疗效不可评估，Umbralisib在48例疗效可评估的患者中ORR达到44%（19例患者达到部分缓解[PR]，2例患者达到完全缓解[CR]），94.4%的患者淋巴结减小。
研究结论
对于无法耐受BTK抑制剂和PI3K抑制剂的CLL患者，Umbralisib是安全的治疗选择。该研究的前瞻性数据显示，Umbralisib可为这部分患者带来持久、耐受性良好的疾病缓解。
