前言：创新药，在确定候选药物过程中，无论是预试验、还是正式试验，都需要药理毒理数据的及时支撑，以供判断如何进行下一阶段的开发工作，亦或终止开发……近年来，随着我国新药开发的广泛铺开，I期临床申请所需要做的药理毒理等安全性评价工作不再神秘，已形成了系统的SOP。但毕竟隔行如隔山，合成/质量/制剂等部门的小伙伴往往很难获得药理毒理数据的反馈，继而很难系统的了解项目的整体进展。基于此，笔者特总结创新药I期临床试验申请所需要的主要药理毒理信息，以供大家共同学习。
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非临床研究综述
非临床研究综述应提供已完成的非临床研究的概要信息，各项试验可依次列出。
1. 概述非临床试验研究的试验策略，试验实施日期。
2. 非临床研究设计的依从性信息及偏离设计的情况。
3. 受试物与药学研究和临床试验样品的质量可比性分析结果。
4. 列表说明非临床试验的总体研究项目与编号、研究机构、研究地点，非临床研究综述应有签字和日期。
5. 系统呈现动物毒理研究及毒代动力学结果，应特别关注可能危害人体安全的信息。
6. 非临床研究结果对临床试验具有支持性的依据。
7. 遵循药物非临床研究质量管理规范（GLP）的声明。对于未完全遵循上述法规的情况，应说明原因，并提供可能对试验结果造成影响的解释。
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药理学研究的总结
概述体内外药理作用及其作用机制，以及次要药效学信息。新药的药效学研究应采用公认的体内外试验系统和指标来开展，尽量采用更新的体内模型来开展作用机理相关的有效性研究，并提供药效与暴露关系的研究信息。药效学研究应提示新药与临床疾病治疗的相关性和有效性潜能。有效性信息通常不会成为延迟进行临床试验的主要原因。但应在I期临床试验申请时提交。
PS：最主要研究内容即为主要药效学信息！主要药效学研究的任务是评价新药用于临床预防、诊断、治疗作用相关的主要药理作用。其研究过程涉及方法、指标、给药方法、对照等总的指导原则及要求，但在具体新药评价中反映出的主要药效学研究问题不少，包括动物、模型、指标、剂量、设计、统计和其他问题。
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毒理学研究的总结
需要阐述毒性反应的程度、严重性和持续时间、剂量相关性、可逆性、种属及性别差异。特别关注重复给药毒性反应信息、动物死亡、病理学检查、局部耐受性、其他需特别说明问题。毒理研究结果评价应关注毒性反应相关性的逻辑评价，并说明外推人体的风险预测。评价因素包括动物种属、动物数量、给药剂量、给药周期、暴露量及其与人体最大暴露量的相关性，毒性试验结果应明确说明NOAEL、MTD 和/或 STD10、HNSTD剂量及其暴露量信息。
PS：NOAEL、MTD、LD50等数值，通常在确定候选化合物阶段，即通过预实验来初步了解，以确认待开发候选药物的安全性问题。新药毒理学试验（包括急毒、长毒、局部毒等）需在符合GLP规范的实验室内进行，同时遵循“具体问题具体分析”的原则。根据药物特性和人体研究分期，可能需要特殊研究信息，如大分子药物需增加免疫原性和免疫毒性的深入研究。
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药代动力学的总结
应阐述分析方法的可行性、药代动力学/毒代动力学参数、吸收与组织分布、代谢、排泄，以及药效和毒性问题引起的生理变化，如疾病状态的影响、抗体生成、交叉反应性等。如已有人体研究还应比较非临床研究中动物和人体的代谢和暴露量，阐述非临床研究结果对人体潜在不良反应的预测作用。
PS：分析方法的可行性，当前使用频率较多的为“色谱-质谱联用”及“高效毛细管电泳”；药动学涉及的参数主要有F、BRPP、t1/2、Vd、AUC、CL、Cmax、Tmax等。
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各项研究报告
应提供已经获得的药理作用、毒理研究和药代动力学的各项研究报告。
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其他总结报告
对全部试验结果的全面总结性报告，应准确并与试验结果保持一致，应完整反映试验情况和数据结果，并能基于此做出全面的技术评价。如果I期临床试验申请递交时未获得各研究的最终毒理学报告，那么可递交稽核过的报告草案以及基于报告草案形成的总结报告。应在首次递交临床试验申请后120天内提交各毒理研究最终报告。最终报告中应包括所有更改的说明以及必要的分析，说明是否会影响原有的安全性评价。
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小结
1. 创新药I期临床申请所需的药理毒理学内容，最为关键的是安全性！在安全性的前提下，来体现真正的有效性！而安全、有效的大前提，又是供试品的质量可控！
2. 正式进入品种开发之前，需要提前走一些预试验，以了解初步的药理毒理背景；而预试验的选择、以及重要参数的获得，是基于开发者对产品背景信息的理解深度！
3. 品种在开发的全过程，需要各学科部门的充分配合，在进入到每个节点之前要充分的召开会议，从各个学科的角度来获得接下来开发的建议，以防止因沟通不及时而导致的各种矛盾，甚至是项目的死亡！
