5月21日，由中国民族卫生协会、中国老年保健医学研究会共同主办的“2021年内分泌代谢疾病前沿进展高峰论坛（CDEF）”于天津召开。来自北京协和医院内分泌科的肖新华教授以“GLP-1RA用于治疗2型糖尿病（T2DM）的临床专家共识解读”为题发表了精彩演讲，医脉通进行了编辑整理，供各位老师查阅学习。
肖新华教授的演讲内容主要包括“GLP-1RA的作用机制及其在指南中的地位”、“GLP-1RA临床疗效与安全性”、“GLP-1RA对心血管和肾脏结局的影响”、“GLP-1RA在T2DM特殊人群中的应用”、“GLP-1RA的不良反应及应对方案”五个部分。
肖新华教授
肖新华教授简介：北京协和医院内分泌科主任医师，教授，博士生导师，中国医学科学院糖尿病研究中心秘书长，中华医学会糖尿病学分会常委兼副秘书长，糖尿病营养学组组长，中国研究型医院学会糖尿病学专业委员会主任委员，北京糖尿病防治协会副理事长
GLP-1RA的作用机制及其在指南中的地位
1.GLP-1RA改善T2DM六大病理生理机制
GLP-1RA可改善糖尿病发病机理经典“八重奏”——八大病理生理机制中的六种。
除外降糖作用，越来越多的证据表明，GLP-1RA可通过多途径、多机制抑制动脉粥样硬化形成和进展，包括抑制氧化应激、减少sd-LDL、减少体内巨噬细胞及泡沫细胞、改善内皮功能。此外，基础研究还发现其可通过心房钠尿肽（ANP）依赖途径降低收缩压。
2.GLP-1RA得到ADA、AACE/ACE指南推荐
肖新华教授指出：基于GLP-1RA带来的心血管、血压、血脂、体重方面的改善，特别是在多项RCT研究中表现出的良好心血管获益，国际权威指南（包括ADA、AACE/ACE指南）均将GLP-1RA类药物作为T2DM药物治疗的优先选择，无论从单药治疗（仅次于二甲双胍），还是联合用药（二联三联），特别是对合并ASCVD和ASCVD高危因素/CKD/HF人群，建议起始或联合具有CV保护作用的GLP-1RA或SGLT-2i。
关于注射治疗的选择：2020ADA指南建议，如口服药效果不佳需要考虑联合注射药物治疗时，在胰岛素之前优先考虑GLP-1RA，如HbA1c仍不达标，需考虑增加基础胰岛素（胰岛素类似物或NPH），如HbA1c仍不达标，进一步选择增加餐食胰岛素/预混胰岛素/胰岛素强化治疗方案等。
GLP-1RA的临床疗效与安全性
国内上市的GLP-1RA有以下7种。
1.GLP-1RA可否作为T2DM起始降糖治疗药物？
➤推荐意见：在二甲双胍存在禁忌证或不耐受时，已获批单药治疗适应证的GLP-1RA可以作为T2DM起始降糖治疗药物选择之一（Ⅱa，B）。
➤意见解读：GLP-1RA单药可以显著降低T2DM患者的HbA1c，同时具有减重作用，单独使用发生低血糖的风险小，安全性良好。因此，在二甲双胍存在禁忌证或不耐受时，已获批单药治疗适应证的GLP-1RA可以作为T2DM（尤其是超重或肥胖患者）的起始降糖治疗药物选择之一。
并且有meta分析显示，GLP-1RA对亚洲T2DM患者的疗效（HbA1c、空腹血糖）优于非亚洲人群。
2.在以二甲双胍为基础的单药或联合治疗血糖控制仍不达标时，GLP-1RA可否作为二联或三联用药选择？加用GLP-1RA时需要注意哪些问题？
➤推荐意见：在二甲双胍单药治疗、二甲双胍联合SU或TZD治疗血糖控制仍不达标时，GLP-1RA可以作为二联或三联用药选择之一（IIa，B）。
➤意见解读：T2DM患者单用二甲双胍治疗血糖控制不佳时联合GLP-1RA的降糖效果显著优于联合DPP-4i、非劣于联合磺脲类或基础胰岛素，但在体重、低血糖事件以及血糖达标率方面二甲双胍联合GLP-1RA的表现更优。
考虑到SU与GLP-1RA均有促进胰岛素分泌的作用，二甲双胍联合SU治疗血糖控制仍不达标的患者加用GLP-1RA时建议适当减少SU的剂量，并加强自我血糖监测，以降低低血糖的发生风险；同样，二甲双胍联合TZD治疗血糖控制仍不达标的患者加用GLP-1RA时，也应特别关注低血糖事件。
3.GLP-1RA和SGLT2i联用效果如何?
➤推荐意见：GLP-1RA联合SGLT2i可显著改善血糖控制和多项心血管危险因素（IIb，B）。
➤意见解读：从作用机制和临床疗效来看，GLP-1RA和SGLT2i二者的降糖作用具有互补性，非降糖作用具有叠加性。但是，目前我国尚未批准GLP-1RA和SGLT2i联合治疗的适应证，如需二者联用，建议征得患者知情同意。
4.GLP-1RA可以和基础胰岛素联用吗？
➤推荐意见：使用基础胰岛素治疗血糖控制仍不达标者，加用GLP-1RA可以显著降低HbA1c水平，二者联用时需及时调整胰岛素的剂量，以降低低血糖风险（IIa，B）。
➤意见解读：GLP-1RA联合基础胰岛素可进一步优化血糖控制，减少基础胰岛素的用量以及胰岛素导致的体重增加，二者联用时应加强血糖监测，并根据患者的HbA1c水平及时调整胰岛素的用量。目前GLP-1RA利司那肽已在我国获批与基础胰岛素联用的适应证。
GLP-1RA对心血管和肾脏结局的影响
1.GLP-1RA在合并ASCVD或心血管风险极高危的T2DM患者如何使用？
➤推荐意见：使用对于合并ASCVD或心血管风险极高危者，无论基线HbA1c或个体化HbA1c目标值如何，建议联合具有心血管获益证据的GLP-1RA，以降低心血管事件风险（I，A）。
➤意见解读：心血管疾病是T2DM患者最主要的死亡原因。基于目前已完成的CVOT研究结果，在我国已获批的GLP-1RA中，利拉鲁肽和度拉糖肽显示出了心血管保护作用，利司那肽和艾塞那肽的心血管效应为中性。贝那鲁肽和聚乙二醇洛塞那肽目前尚未开展CVOT研究。因此，对于合并 ASCVD或心血管风险极高危的T2DM患者，无论基线HbA1c或个体化HbA1c目标值如何，建议在二甲双胍基础上联合具有心血管获益证据的GLP-1RA；如果起始药物治疗时二甲双胍存在禁忌证或不耐受，GLP-1RA可以考虑作为一线用药。
2.GLP-1RA对T2DM合井HF患者是否有益？
➤推荐意见：GLP-1RA可以安全用于T2DM合并HF患者，但不能降低HF住院风险（I，A）；T2DM合并HFrEF患者在失代偿期建议慎用GLP-1RA（Ⅲ，B）。
➤意见解读：目前国际上已完成的7项大型CVOT研究的亚组分析结果表明，GLP-1RA未能带来HF获益。
GLP-1RA治疗可增加T2DM患者的静息态心率。而心率显著増加与严重HF患者的不良临床结局有关。因此，T2DM合并射血分数下降性心力衰竭（HFrEF）患者在失代偿期使用GLP-1RA时应谨慎。
3.GLP-1RA治疗可否为T2DM合并CKD患者带来获益？
➤推荐意见：对于T2DM合并CKD患者，可以考虑联合具有潜在的肾脏保护作用的GLP-1RA（I，A）。
➤意见解读：肾小球滤过率（GFR）和白蛋白尿的严重程度有助于预测T2DM患者的CKD进展风险。大量临床研究以及对CVOT的次要终点或探索性终点分析结果提示，GLP-1RA可以减少T2DM尿白蛋白排泄量，从而带来潜在的肾脏获益。
GLP-1RA在T2DM特殊人群中的应用
1.各类GLP-1RA在肝、肾功能不全患者中的应用
➤肾功能不全患者：GLP-1RA均可用于轻、中度肾功能不全患者，其中利拉鲁肽和度拉糖肽可用于重度肾功能不全患者，终未期肾病患者禁用。
➤肝功能不全患者：利拉鲁肽可用于轻、中度肝功能不全患者，度拉糖肽和利司那肽的使用不受肝功能不全的限制。
2.老年人群
研究显示，度拉糖肽治疗年龄＜60岁和≥60岁组患者HbA1c降幅相似；利拉鲁肽治疗年龄＜65岁和≥65岁组患者HbA1c改善和达标率相似；利司那肽也得到了相似的结果。
3.儿童及青少年
研究显示，利拉鲁肽可显著降低10-17岁T2DM患者HbA1c，提高血糖达标率。美国FDA于2019年批准利拉鲁肽注射液用于治疗≥10岁的儿童T2DM患者，但我国尚未批准任何GLP-1RA用于18岁以下儿童和青少年糖尿病的治疗。
4.妊娠或哺乳期妇女
不推荐妊娠或哺乳期妇女使用GLP-1RA。
➤妊娠妇女：由于缺乏在妊娠妇女中开展的高质量研究，因此，在妊娠女性中使用GLP-1RA的安全性未知，不推荐在妊娠妇女中使用。
➤哺乳期妇女：由于许多药物经乳汁分泌，且部分GLP-1RA药物在动物实验中被证实可经乳汁分泌，因此，不推荐哺乳期妇女使用。
GLP-1RA的不良反应及应对方案
1.胃肠道反应及应对方案
恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应较常见，一般随着治疗时间的延长而逐渐耐受。
应对方案：临床使用可从小剂量起始，逐渐加量，不耐受者应停药并及时更改为其他治疗方案。GLP-1RA所致的胃肠道反应可能会加重伴有严重胃肠道疾病（如重度胃轻瘫、炎症性肠病）T2DM患者的胃肠道不适，因而在此类患者中不推荐使用。
2.低血糖及应对方案
GLP-1RA单独使用极少发生低血糖，但与其他降糖药物（如SU、TZD、胰岛素）联用时低血糖发生风险增加。
应对方案：如果患者已经采用不包含GLP-1RA在内的二联或三联降糖治疗方案，且HbA1c已达标，而基于患者的合并症情况（如合并ASCVD、CKD或肥胖）需要加用GLP-1RA时，可以考虑停用一个二甲双胍以外的降糖药物或减少其剂量。
3.急性胰腺炎及应对方案
近期的Meta分析和CVOT研究均显示，与安慰剂相比，GLP-1RA治疗未增加急性胰腺炎的发生风险。
应对方案：虽然临床使用中曾报告GLP-1RA相关的急性胰腺炎的发生，但出于安全性考虑，不推荐有胰腺炎病史或高风险的T2DM患者使用GLP-1RA。
附：主要推荐意见
