在正常情况下，卵巢黄体的形成是卵泡成熟和卵母细胞排卵后的短暂现象。排卵后因为卵泡液外流，卵泡壁塌陷构成许多褶皱壁，颗粒细胞和内膜细胞迅速分化形成黄体。黄体是一种内分泌腺，其功能和活性均受到时间和范围的限制。作为分泌细胞，黄体细胞的功能受类固醇酶的调节，如类固醇急性调节蛋白（steroidogenic acute regulatory protein，STAR）和3β-羟类固醇脱氢酶（3β-hydroxysteroid dehydrogenase，3β-HSD）。排卵后黄体细胞可分泌大量孕激素和雌激素，孕激素和雌激素应答信号通路对早孕成功至关重要，主要通过其同源核受体孕激素受体（PGR）和雌激素受体（ESR1和ESR2）介导。此外，黄体自身也会发生一系列变化，包括黄体血流量的改变、前列腺素代谢、对前列腺素作用的敏感性、增加的类固醇能力、显著的细胞内分子变化和免疫细胞在黄体内的修饰等，最终促进成功妊娠的建立。因此，一个功能完整黄体的形成对于妊娠的建立和早期胚胎发育是必不可少的。

1  妊娠期黄体分泌激素的变化

黄体分泌的主要激素为孕激素和雌激素。其中孕激素对于月经周期调节、妊娠的建立和延续、维持妊娠早期子宫内膜蜕膜化、调节免疫反应、抑制炎症反应、减少子宫收缩、改善子宫胎盘循环等均有重要作用。如果孕激素分泌不足，将难以维持子宫内膜的分泌能力，从而会影响胚胎着床和生长。此外，妊娠期黄体还可分泌其他一些激素如松弛素等参与维持正常妊娠。

1.1    孕激素    首先，子宫内膜蜕膜化的建立是母-胎免疫耐受的第一步，蜕膜化过程正常是植入期后胚胎生长发育的基础，因此子宫内膜蜕膜化对早孕维持具有重要意义。一般而言，蜕膜化不仅涉及子宫内膜局部腺上皮分泌增加，还会有子宫环境的变化，如螺旋动脉的重铸、局部免疫细胞的补充和细胞外间质成分的变化。狭义上讲，子宫内膜蜕膜化是指子宫内膜间质细胞在子宫螺旋动脉四周转化为蜕膜细胞。在蜕膜化诱导因子的刺激下，细胞在整个子宫内膜逐步增殖和分化，为胚胎着床做准备。其次，子宫内膜的蜕膜化伴有周期性卵巢激素分泌，以顺应周期性的子宫出血或胚胎着床的过程。当黄体生成素（luteinizing hormone，LH）达到高峰，卵泡颗粒细胞黄素化，在多种羟化酶与芳香化酶的作用下，胆固醇最终转化为孕酮，这是卵巢分泌的具有生物活性的主要孕激素形式。排卵后，因为血管侵入颗粒细胞层，黄体毛细血管网形成，黄体颗粒细胞内胆固醇增加，因此孕激素合成量明显增加并释放至血液循环中发挥作用。蜕膜化过程中孕激素大部分作用的完成需要结合孕激素受体。孕激素与孕激素受体结合，使增生期子宫内膜进入分泌期，为受精卵着床和发育做准备，促进子宫内膜的蜕膜化。在子宫内膜蜕膜化过程中，孕激素可单独激活孕激素受体信号通路发挥作用，孕激素及孕激素受体在子宫内膜蜕膜化过程中的作用是通过下游因子之间的相互作用控制上皮细胞的增殖，使子宫“容受”并促进子宫内膜的蜕膜化建立妊娠。此外，孕激素受体不仅参与传统的核受体信号转导，而且还参与细胞膜的非基因组信号转导。

孕酮主要由妊娠黄体产生，此过程中如果黄体分泌功能障碍，会导致孕酮分泌不足，最终致使胚胎植入失败和早期自然流产；而胎盘合体滋养细胞在孕8～10周开始分泌孕酮，因此，孕酮水平可反映胎盘和黄体功能。正常情况下，卵泡期孕酮的正常值为0.6～1.0 nmol/L；排卵期孕酮值为2.5～9.4 nmol/L；黄体期孕酮值为20.5～102 nmol/L。孕酮可通过结合Ca2+以及调节平滑肌细胞钠、钾离子浓度影响子宫平滑肌细胞的通透性，抑制子宫平滑肌的兴奋性，提高子宫平滑肌的兴奋性阈值，降低妊娠子宫对外界刺激的敏感性，从而降低子宫收缩，保证受精卵的稳定生长发育；孕酮除具有内分泌作用外，还具有免疫作用，可直接介导母-胎界面微环境，致使母胎免疫耐受。因此，一定水平的孕酮对于维持妊娠很重要。

1.2    雌激素    正常情况下，卵泡膜黄体细胞主要合成雄激素，雄激素经黄体颗粒细胞芳香化酶作用后，进一步形成雌激素，主要包括：雌二醇（E2）、雌三醇（E3）及少量雌酮（E1），其中 E2最为重要，活性最强。此外，E2在女性的各个时期（如青春期、排卵期、黄体期等）水平均有不同。研究表明，E2在子宫内膜中主要通过与其同源核受体ESR1和ESR2结合发挥作用。ESR1还可通过ERK/MAPK途径诱导快速的非基因组信号，并且ERK/MAPK通路也参与了子宫内膜的蜕膜化过程。此外，胚胎移植实验表明，即使有健康的胚胎和适当的激素刺激，若子宫内膜ESR1缺乏，也会致使胚胎植入失败。

妊娠后绒毛组织分泌的人绒毛膜促性腺激素（hCG）持续刺激黄体，产生E2与孕酮参与正常妊娠的维持。妊娠期间E2、孕酮水平均有相应的变化，如：孕早期E2水平为0～940 nmol/L，孕中期E2水平为2500～3100 pmol/L，孕晚期E2水平为15 600～62 500 nmol/L；妊娠期间女性体内孕酮值会升高，妊娠7周左右孕酮值为55～100nmol/L。自然受孕与促排卵尤其是辅助生殖的超促排卵相比较，激素水平差异巨大。早孕期妊娠黄体产生的E2、孕酮水平相对较低，中孕期和晚孕期胎盘分泌的E2、孕酮逐渐增加，相比早孕期有数倍的增长。

1.3    其他激素    妊娠黄体除了分泌孕激素、雌激素参与妊娠的维持外，也分泌松弛素（relaxin，RLX）、缩宫素、抑制素等激素。RLX是一种多肽类激素，主要来源于妊娠黄体，属于胰岛素样生长因子（IGF）家族，对生殖系统有许多作用，包括可介导妊娠期血流动力学变化、引发结缔组织结构性变化、放松关节和肌腱以及促进子宫颈成熟等，最终有利于妊娠的维持和分娩。研究表明，RLX或在妊娠早期，特别是在“黄体-胎盘功能转移”之前促进了母体循环的转变。此外，RLX可抑制未妊娠子宫肌肉组织收缩。矛盾的一点是，RLX并不能抑制妊娠子宫肌肉组织的收缩，具体机制目前尚不清楚，这可能是由于其与孕酮的竞争性作用导致的。

2 妊娠期黄体分泌激素的临床意义

早期妊娠的主要确诊指标为血或尿hCG水平的升高。血清hCG被认为是滋养层细胞功能的标志物，其会随着胚胎的增长大量分泌，约8～10周胎龄hCG最终在血清中达到峰值。若妊娠6～8周时，血清hCG水平较低，则有可能发生妊娠失败。目前临床上用于早孕筛查的指标不仅包含血或尿hCG，还包括E2、孕酮，这些激素的临床意义是各自不同的。

首先，孕酮水平对于判断胚胎发育有一定的价值。通常孕早期孕酮水平波动较大，孕晚期逐渐达到高峰。但由于孕酮的肝脏代谢存在个体差异，因此测定孕酮水平的特异性尚有待商榷。由于正常黄体中期血浆孕酮浓度≥48 nmol/L；孕酮浓度＜32 nmol/L提示黄体功能不全；孕酮浓度≤16 nmol/L提示无排卵。因此，早孕期可通过测定孕激素水平判断是否存在黄体功能不全，进而对一些应用辅助生殖技术受孕的患者行孕激素支持，有利于黄体功能的稳定，预防流产的发生。

临床上，经常会根据孕早期孕酮水平的高低来帮助指导孕酮的补充和异位妊娠的判断。关于孕早期孕激素结果的判读，不同医院、不同医生有不同的“标准”，有些以孕酮≥48 nmol/L视为正常，有些以孕酮≥80 nmol/L视为正常水平，低于此水平则需进行孕激素的补充；有些则以阴道流血症状为标准，不参考孕酮水平的高低，如患者无阴道流血症状，则不常规进行孕酮的补充。

临床上，会利用阴道超声、血hCG联合孕酮诊断异位妊娠，通常异位妊娠患者孕酮水平显著低于该孕周宫内妊娠的孕酮水平，这对异位妊娠的早期诊断有一定的指导意义。
除了黄体功能不足以外，孕酮的病理性降低还见于多囊卵巢综合征、无排卵型功能失调子宫出血、严重妊娠期高血压疾病、妊娠性胎盘功能不良、胎儿生长受限及死胎等情况。孕酮病理性升高常见于糖尿病患者、葡萄胎、卵巢颗粒细胞-间质细胞瘤、卵巢脂肪样瘤，还可见于先天性肾上腺增生、先天性17α-羟化酶缺乏症、原发性高血压等疾病的患者。因此，对于孕酮水平的高低，不能简单地做出结论，需根据患者的综合情况进行诊断。

通常情况下，早孕期胚胎的发育除了需要hCG、孕激素水平处于正常范围外，还需要一定量的雌激素维持。在月经周期的增殖（卵泡）阶段，循环中上升的E2水平为孕酮发挥作用提供了基础，排卵后孕酮在E2水平的基础上升高，并在分泌（黄体）阶段维持在较高水平，以诱导子宫内膜蜕膜化。其次，E2也是维持妊娠早期和协调受精卵发育成存活胚胎的重要因素，受孕周期优势卵泡的质量与分泌E2水平的高低有关，E2水平过低会影响受精卵的着床及发育，临床上可根据患者的激素水平适量补充雌激素。综上所述，早孕期检查雌、孕激素，适量补充雌、孕激素均有其科学性和必要性。

孕早期除了血hCG、孕酮、E2水平检测的必要性之外，还有一些激素水平需要引起注意。由于甲状腺激素水平异常、代谢综合征（如肥胖、血糖血压水平异常）等也是引起流产的常见原因，临床工作中也应孕前进行相应的检测。妊娠期亚临床甲状腺功能减退症与流产和早产率增加以及儿童智力下降均有关；妊娠合并甲状腺功能亢进与流产、早产和产妇充血性心力衰竭的发生率增加有关；甲状腺自身抗体阳性与自然流产和早产的风险增加也有关。肥胖导致流产的机制也早有研究，主要集中在肥胖可引起卵细胞发育不良、脂肪因子异常以及诱发炎症等方面导致流产；此外胰岛素抵抗所致的高胰岛素血症可影响子宫内膜蜕膜化过程导致流产；孕前及早孕期血压异常将影响排卵、胎盘着床以及胎盘血管化等过程，最终导致流产。因此，有甲状腺疾病、代谢异常的患者，需严密监测孕前甲状腺功能以及血糖、血压水平。关于妊娠期黄体分泌的其他激素如雄激素、抑制素、RLX等，因其生理学特性并不常规进行检测，对临床工作的指导意义不大。

3  关于早孕期临床应用孕激素检测，过度用药问题的讨论

首先，我们临床常用的各种诊断标准和所谓的正常值，均是非孕期标准，并未专门制订孕期的标准和正常值范围。而且，很多的激素检查指标会随着孕周的增加出现范围较大的波动，如果要明确激素水平的孕期标准和正常值范围，则需进一步制订早孕、中孕、晚孕期的标准和正常值范围。有时激素指标的变化波动较快，每天、每周都有变化，例如，在早孕期hCG和孕激素水平的波动就比较大。由于孕激素和雌激素水平均随孕龄而变化，当孕激素和雌激素用于预测妊娠结局时，如果不考虑相应的孕龄，孕激素和雌激素预测流产的灵敏度和特异度并不高。因此，目前临床所用的激素检测及参考值并不能很好地指导孕期用药。

其次，孕激素保胎有其临床价值，如在黄体分泌不足、孕激素缺乏引起的先兆流产以及辅助生殖技术中黄体支持有一定的作用。但在“保胎”过程中要明确是否缺乏孕激素，要根据患者临床情况做综合判断。无论是母体自身激素过量亦或胎儿在环境中暴露过量的生殖激素类似物，都有可能使胎儿受到不同程度的影响。未来需进一步加强对生殖激素的暴露剂量以及暴露时间点对胎儿遗传信息效应的研究。因此，不建议对于无症状、无流产史者常规进行雌激素、孕激素的筛查。但对有流产症状以及流产史者行雌激素及孕激素检测，对临床治疗、预测妊娠结局有一定的帮助。关于习惯性流产患者，其内分泌异常涉及甲状腺功能异常、高泌乳素血症、糖尿病、多囊卵巢综合征及其他代谢异常等许多因素，因此临床上是否服用孕激素“保胎”目前仍存在争议，尚无证据表明早孕期、中孕期补充孕激素能够减少流产的发生。

综上所述，孕早期使用孕激素“保胎”必须做到有节制、有节奏；而不应该仅仅依照血孕激素水平作为补充孕激素的唯一依据。孕早期流产的原因有很多，原则是针对病因，纠正能纠正的，补充需要补充的，但不能盲目保胎，从某种程度上妊娠成功与否也是一种优胜劣汰的选择。临床工作上应以患者为中心，以循证医学证据为原则，正确的认识孕激素、正确认识流产的不同因素、正确认识“保胎”，避免不必要的用药。