华氏巨球蛋白血症（WM）是一种少见的惰性成熟B细胞淋巴瘤，兼具惰性淋巴瘤和多发性骨髓瘤的临床特点，临床上极易被忽视。WM治疗方案虽多但缺乏统一标准，既往治疗以免疫化疗为主，但仍无法治愈，且许多患者可能需经历一线、二线甚至多线治疗。 近年来，随着BTK抑制剂伊布替尼的出现开创了WM全新的治疗格局。伊布替尼是目前唯一获批WM适应症的BTK抑制剂，今年03月01日开始，国家医保新增了伊布替尼在WM初治和复发难治的治疗报销。亿时代血液肿瘤医生社区特邀江苏省人民医院血液科的范磊教授担任《大咖“亿”起说》的访者，同时邀请上海长征医院血液科主任杜鹃教授、中国药科大学医保研究中心侯艳红教授作为访谈嘉宾，结合临床和医保政策为大家深入剖析WM的诊治现状与医保落地对临床和患者的获益。
荆棘载途：华氏巨球蛋白血症的诊疗现状及挑战
范磊教授：
3月20日，中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会牵头的“中国WM工作组”正式成立，全国共有55家单位参与，可见WM这一疾病在临床中越来越被重视。首先有请杜教授结合基因和临床为大家讲解一下WM是怎样一种疾病,其治疗又经历了怎样的发展和变革。
杜鹃教授：
WM是在1944年由Waldenström教授由他的名字命名的一类少见的、惰性成熟B细胞淋巴瘤，发病率约占血液肿瘤的1%-2%。其分子生物的特征往往体现在MYD88或CXCR4的突变。MYD88基因突变是诊断WM里程碑式的进步，约90％以上的患者出现MYD88发生一个氨基酸改变（L265P），且改突可激活下游的BTK信号通路，最终活化NF-kB途径促进肿瘤细胞生长。这些机制研究为发现新的治疗靶点和改进治疗方案提供了极其重要的理论依据。但并不是所有的WM均需要治疗,WM的治疗需要根据其临床指征而断定。
疾病治疗的发展和变革是伴随着对疾病认识的不断深化和药物、诊疗手段的突飞猛进和新药研发的层次不穷。纵观WM的治疗史，在近30年的时间内，WM经历了从早期的以烷化剂和核苷类似物为主导的传统化疗,到利妥昔单抗为基础的单抗治疗或者蛋白酶体抑制剂联合化疗,再到今天的靶向药物BTK抑制剂、无化疗治疗时代，药物的使用更加便捷，治疗舒适的感受度更高。
基于基因突变的重要性及药物的敏感性，存在MYD88突变的患者，适合BTK抑制剂；同时存在MYD88和CXCR4突变的患者，往往肿瘤负荷高、疾病进展快、易出现复发，因此，在使用BTK抑制剂前，可以选择BR方案降低肿瘤负荷后再使用BTK抑制剂伊布替尼；对于不存在MYD88突变的患者，对BTK抑制剂敏感性差，可以选择免疫化疗。总之，没有最好，只有最适合。
范磊教授：
近年来，国际上对WM的研究取得了较大进展，但国内的认识相对滞后，目前国内对WM的诊断及MYD88/CXCR4突变状态的检测率仍偏低，作为临床医生如何进一步提高对该病的诊断水平呢？请杜教授为我们分享一下您的经验。
杜鹃教授：
检测平台的敏感性及标准化，以及送检标本是否达到检测质量均是影响判断结果的重要因素。因此，在进行MYD88/CXCR4的检测时，要注意鉴别假阴性等问题，这些都属于检测技术层面问题，标本要送骨髓，避免骨髓稀释，同时骨髓标本分选后检测的阳性率更高，有的为节省分选成本，也会造成假阴性提高。随着液体活检技术的广泛应用，外周血的血浆或者血清（cfDNA）检测MYD88 L265P突变具有较高的敏感性（89%）和特异性（89%）,是无创、敏感的一种检测方法。
未来可期：BTKi伊布替尼开创WM治疗全新的“无化疗时代”
范磊教授：
如您所说，BTKi是治疗WM的新型药物，特别是对于有MYD88突变的患者。在2020年CSCO淋巴瘤指南中，伊布替尼是WM一线治疗中唯一获得1级专家推荐的BTKi。请您为我们深度解读一下伊布替尼对于WM患者的临床获益有哪些？
杜鹃教授：
由于传统方案的局限性，WM治疗存在多种未被满足的需求，如原发症状造成治疗选择困难、毒副作用大、生存获益有限等。伊布替尼的出现开创了WM全新的治疗格局，也是拥有随访时间长达5年的临床研究数据，具有良好的疗效及安全性。研究发现，伊布替尼在不同基因型和治疗状态的WM患者中均可获得深度缓解，包括初治、经治和利妥昔单抗耐药的患者。其可快速起效改善症状，缓解状态持久，安全性良好，口服方便。在真实世界中，伊布替尼治疗WM也表现出了与临床研究相似的疗效。未来它将可能更多地应用于临床，为更多患者带来生存获益。
范磊教授：
那么您认为我们是否能通过无化疗手段来实现治愈WM的目标？
杜鹃教授：
近年来，随着伊布替尼等创新药物的上市，我国WM患者的生存显著提高，甚至可以实现无化疗，只靠口服药物去治疗。这意味着，若干年后，WM能如糖尿病、高血压这类慢性病一样去管理， 但是靶向药的适用范围还是有限，对于没有MYD88突变的患者，仍需要其它治疗方案。另外，如果靶向药物出现耐药，疾病进展，还需要其它治疗手段，包括借助化疗。因此短期内还不能完全 通过无化疗手段来实现治愈WM的目标，但未来可期。
捷报频传：伊布替尼纳入医保,亲民价格的创新药将带来更多的生存希望和经济获益。
范磊教授：
从临床的角度，您对2021年国家医保将伊布替尼治疗WM纳入医保有何感触？您认为这一举措会对WM治疗格局会产生怎样的影响？
杜鹃教授：
我认为这是一项重大、意义深远的举措，将开启WM治疗新时代。将伊布替尼治疗WM纳入医保，具有重要意义，具体表现在：1、靶向药物的优势明显，可以使得更多患者达到更好的疗效、更深的缓解、更长的生存时间；2、减轻患者经济负担，经济负担是阻碍规范化治疗重要原因。纳入医保，减轻负担，归功于国家近几年的政策加持；3、我国医疗保障事业实现长足发展的重要体现，也必将推动医学治疗理念的更新，更多新药的开拓创新。
范磊教授：
侯教授您好。刚才我们谈的内容主要聚焦于疾病的诊疗，接下来请教一下侯教授，从您的角度来说，肿瘤患者对于疾病的治疗与管理最核心的诉求是什么？
侯艳红教授：
对于肿瘤患者群体来说，主要有两个诉求，首先是有药可医，延长生存期，提高生存质量。第二个诉求是减轻疾病治疗的经济负担。伊布替尼上市后，还没有纳入医保前，患者的经济负担非常重，由于WM患者需要终身持续性服药，很多病友无力承担。伊布替尼正式进入医保，是WM患者的福音，可以极大地减轻患者的经济负担,尤其是对于复发难治以及不能耐受免疫化疗的WM患者，获益更加明显。
范磊教授：
在您看来，伊布替尼进入医保这一政策更新,给患者和我们疾病诊治带来了哪些积极影响？
侯艳红教授：
2020年医保谈判中，伊布替尼成功续约，并将WM纳入新增报销的适应症之中，药价降幅达85%。医保政策的更新减轻了患者的经济负担，药物可及性和可负担性进一步提升，在长期用药成本显著降低的情况下，患者用药、随访的依从性也会提高，规范治疗能够帮助他们获得更深的疾病缓解，从创新方案中全方位获益。
继往开来：挑战与希望并存
范磊教授：
依托于创新的医疗策略，患者的生命和生活质量都得到了改善。杜教授，针对WM的治疗，目前国内还存在哪些挑战？未来的发展趋势是怎样的？对此您有哪些期待？
杜鹃教授：
WM目前仍是不可治愈性疾病，需要我们继续努力。传统免疫化疗效果有限，无法改善患者的长期生存。伊布替尼是WM突破性治疗药物，其单药或联合用药能够使患者快速并长期缓解，且安全性较高。基于基因分型的治疗选择以及新药和新药的联合方案探索为我们指明了未来WM的治疗方向。未来WM的方向为口服治疗时代，BTK抑制剂、BCL2抑制剂、PI3K抑制剂以及CXCR4抑制剂等会给患者带来新的希望。我最期待的当然是治愈WM，或者至少达到和疾病和平共存的状态。
范磊教授：
总体而言，WM经历了从早期的传统化疗到免疫化疗再到如今的靶向治疗。伊布替尼疗效及安全性良好，引领WM的治疗迈进了获益新时代。随着医保的正式落地，伊布替尼将惠及更多中国WM患者。期待未来伊布替尼能够展现更加出色的疗效，使WM患者更好地回归生活，取得更优的临床获益。
范磊 教授
江苏省人民医院血液科 科室副主任
医学博士、主任医师、副教授
中国抗癌协会第一届青年常务理事
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会第一届青委副主委
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员
江苏省医学会血液分会青委副主委
美国纽约哥伦比亚和康奈尔大学附属纽约长老会医院博士后
研究方向为淋巴肿瘤的精确诊疗
杜鹃 教授
上海长征医院血液科主任
主任医师、教授、博士生导师
2009年入选上海市“浦江人才”计划
2016年荣获第八届上海市青年科技英才
国际骨髓瘤工作组专家委员会委员（IMWG）
亚洲骨髓瘤工作网委员 (AMN)
中华医学会血液学分会第十届、十一届委员会青年委员
第二届中国抗癌协会血液肿瘤青年委员会 副主任委员
上海医学会血液学分会委员
侯艳红 教授
副教授、硕士生导师、管理学博士
美国加州大学河滨分校商学院访问学者
中国药科大学医保研究员/产业研究员，主要研究领域是生物医药物流与供应链管理，健康管理，医药企业管理。主讲课程：《物流与供应链管理》、《运作管理》。
主持国家自然科学基金青年项目一项，主持全国药学教学案例项目一项，主持江苏省教育厅哲学社科基金一项，主持和参与横向课题多项，参与国家自然科学基金多项。
发表SCI论文多篇，在《系统工程》、《管理科学》、《现代管理科学》、《工业技术经济》、《卫生经济研究》、《卫生软科学》等管理类权威、核心刊物上发表专业学术论文20余篇。
