慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）是一种全球性的慢性疾病。随着医学检测技术的进步和人们健康检查意识的加强，CKD患者的确诊人数逐年递增，已成为影响全球近10%人口的常见慢性疾病之一。尽管CKD的病因及病变过程多样，但肾组织纤维化是其进展至终末期肾脏病（end-stage renal disease，ESRD）的共同病理性改变，并将其作为评估CKD进展的独立预测因子。而肾脏缺氧在肾纤维化形成中起着决定性的作用，是CKD进行性发展的共同机制。因此，在疾病早期通过测量肾组织氧合水平以评估慢性肾脏病进展程度，对于CKD的诊疗及预后至关重要。

 

1.慢性缺氧学说

 

1.1　慢性缺氧学说的提出　

 

通常认为肾小管超负荷的蛋白尿与小管—间质损害密切相关，通过控制蛋白尿可以延缓肾损害的进展，但临床上仍有部分患者尿蛋白水平与肾纤维化程度不完全相关，因此，蛋白尿不是唯一引起肾脏进行性损害的因素，可能存在其他有待探索的肾损害机制。在这一背景下，“慢性缺氧学说”便应运而生了，而国内外研究者已在肾实质性、肾血管性和慢性梗阻性肾病等多种CKD模型中证实，CKD时肾脏存在较为严重的缺氧。

 

1.2　肾脏的氧合过程及血氧分布　

 

肾脏血流量占心排血量的20%～25%。平均每30min全身血浆即从肾小球滤过1次，99%的肾小球滤过液在肾小管被重吸收，重吸收是一耗能过程，因此肾脏的氧消耗量很大。肾脏的氧合过程由肾脏血流量与其携氧量决定的氧供给和肾小管重吸收作用为主的氧消耗两个方面构成。

 

肾皮质血流灌注中的氧气主要用于肾小球的滤过和溶质的重吸收作用，而肾髓质的血氧供应主要用于维持渗透压梯度。正常情况下，肾髓质血流量仅占肾脏血流总量的10%。肾髓质血管独特的“U”形结构使氧气易于弥散分流，造成氧供应量下降。同时，髓襻升支粗段为了产生浓度梯度需要主动重吸收钠离子，这个过程需要消耗大量的氧气。综上原因使得肾髓质较皮质处于相对缺氧的环境中。

 

1.3　肾脏缺氧的相关生理机制及临床意义　

 

感染、免疫损伤、代谢异常等均可引起肾脏内皮损伤，导致肾脏缺氧。肾脏缺氧条件下，缺氧诱导因子（hypoxia-inducible factor，HIF）途径激活，通过活化葡萄糖转运蛋白、促红细胞生成素、血管内皮生长因子等内源性物质，从而调控肾脏缺氧后的自适应反应，减轻缺氧压力。但是HIF的过度活化会诱导细胞凋亡，引起肾纤维化，而严重缺氧本身也会诱导细胞凋亡。

 

随着肾脏缺氧加重，纤维化程度不断进展，最终导致肾功能衰竭。即CKD加剧了肾脏缺氧，而肾脏缺氧又加速了CKD的进展。因此，检测肾组织氧合水平有助于早期评估肾功能的衰减程度，对CKD的防治具有重要意义。

 

2.常用肾功能评估技术及局限性

 

2.1　经皮肾穿刺活检术　

 

肾纤维化是CKD进展的重要病理学标志。经皮肾穿刺组织活检仍是诊断肾组织纤维化程度及其病理类型的“金标准”。但组织穿刺活检术作为创伤性检查，不仅存在包括孤立肾、明显出血倾向、活动性肾脏感染等禁忌证，还可能导致血尿、肾周血肿、穿刺部位感染等并发症。对肾组织标本的采样、制片、染色及镜下诊断也提出了很高的要求。因此，经皮肾穿刺活检在临床应用中仍存在局限性和误差。

 

2.2　血液生化相关指标评价肾功能　

 

肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）作为评估肾功能的常用指标之一，在临床上应用广泛。目前临床上GFR估值（estimated GFR，eGFR）主要采用血肌酐与胱抑素C两者联合滤过方程式。然而，血肌酐、胱抑素C反映GFR的准确性受性别、年龄、肌肉含量、蛋白质摄入、炎症等诸多因素影响，因此，对肾功能改变的特异性反馈并不敏感，用其估算GFR可能存在误差，无法直观、准确地评估肾功能的衰减程度。

 

2.3　超声技术在CKD诊疗中的运用　

 

肾脏病诊疗中常用的超声技术主要有超声弹性成像（ultrasound elastography，USE）和超声造影技术（contrast-enhanced ultrasound，CEUS）。USE可以通过纤维化组织与正常组织的硬度差异，检测肾纤维化的程度。相关研究已证实USE结果与肾纤维化之间的良好相关性。但是某些CKD患者的超声结果未显示出这种相关性，因为肾组织硬度可能受到组织灌注、肾小管或肾间质压力及组织特异性等其他因素的影响。因此，USE评估肾脏纤维化的程度存在误差。

 

CEUS是一种非侵入性评估肾脏血流灌注的新方法。运用安全对比剂（包裹惰性气体的微泡）注入血循环，传导到各脏器（包括肾脏），增强脏器显像。CEUS可定量评价血流流速和血管体积分数的变化，动态反映肾脏的血流灌注改变，对评估肾脏缺血情况具有指导意义。但CKD的进展是肾缺血缺氧及其他病理改变的共同作用，不能仅依靠肾血流量反映肾功能的衰减情况。

 

3.血氧水平依赖磁共振成像技术

 

3.1　血氧水平依赖磁共振成像的原理　

 

血氧水平依赖磁共振成像（blood oxygen level dependent magnetic resonance Imaging，BOLD-MRI）是利用脱氧血红蛋白作为内源性标记物，通过由顺磁性的脱氧血红蛋白引起的血管周围微观磁场变化，间接反映组织内部氧含量的一种MRI技术。组织缺氧时，血液中的脱氧血红蛋白浓度升高，具有顺磁性效应的脱氧血红蛋白可扰乱血管周围的微磁场，导致脱氧血红蛋白浓度增加区域的可测量信号缺损，而这种磁场的不均一性导致有效横向弛豫时间（T2*）降低。而表观横向弛豫率R2*（R2*=1/T2*），作为估算组织内脱氧血红蛋白含量的一种方法，反过来又可以反映组织内的氧含量。

 

目前多采用R2*间接评价组织氧含量的变化。组织氧含量降低时，脱氧血红蛋白浓度升高，T2*值降低，R2*值升高。反之，组织氧含量升高，则R2*值降低，即R2*值与组织内脱氧血红蛋白含量呈正相关，与组织氧含量呈负相关。

 

3.2　评估肾组织氧合水平的可行性　

 

由于血氧分布差异对肾脏氧合作用的影响，使肾髓质、肾皮质及肾内相关血管内的氧合水平存在固有差别，故BOLD-MRI在评估肾脏各部位（尤其是肾皮质和肾髓质）的氧合状况时要结合不同部位的参考标准。肾髓质的固有结构及其生理功能使其较肾皮质更易处于相对缺氧的状态，正常情况下肾脏表面的氧分压值约为50mmHg，肾髓质中的氧分压值约为30mmHg。血红蛋白氧饱和度与血液氧分压的相关变化在氧分压水平较低时更为显著，故BOLD-MRI更适用于肾髓质组织氧合程度的测量。

 

3.3　BOLD-MRI的成像技术　

 

BOLD-MRI中T2*加权成像的敏感度由回波时间决定。当TE等于T2*时，T2*对组织氧合水平的变动最为敏感。而组织氧合水平变化引发的T2*数值的改变又与磁场强度改变呈线性相关。故通过测得的组织磁场改变的参数T2*、R2*，可以间接反映该组织的氧合水平。目前，BOLD-MRI成像技术多使用平面回波成与梯度回波成像。其中梯度回波成像因其具有不易受磁敏感度伪影干扰的特性，可排除高磁场强度及局部主磁场同质性差存在时产生的误差，故更适用于毗邻脂肪的区域及重叠肠道的肾脏区域的测量，已被广泛应用。

 

3.4　血氧水平依赖磁共振成像的分析技术　

 

感兴趣区域（regions of interest，ROI）技术是最早使用的方法。此方法是将被称作ROI的包含一部分体素的小圆圈手动地放置在每个层面的肾皮质或肾髓质上，从而计算出R2*的平均值。当肾脏功能完好时ROI易放置，然而晚期CKD的患者，由于肾皮质与肾髓质之间的区分带不易辨别，为ROI的放置带来不便。另一种方法是采用十二层面同心对象技术（12 layers concentric objects，TLCO）。TLCO是一种半自动程序，可以将肾脏分为12个等厚的肾脏层面。所有层面的平均R2*值可被绘制成一定斜率的曲线。曲线斜度与CKD的程度密切相关：即肾小球滤过率越低，斜度越平。

 

这样获取的R2*值可减少观察者误差，并可以逐层显示出由外部刺激所造成的影响，因此又可作为评估药物疗效的有效途径。第三种方法被称作部分组织低氧技术。这种技术以整个肾实质作为观察对象，并记录一定阈值以上的R2*值的区域所占的百分比，即缺氧肾组织的百分比，适用于评估肾组织的氧合水平。

 

3.5　血氧水平依赖磁共振成像的优势及研究进展　

 

BOLD-MRI作为一种无创、实时、可重复的检查技术，不但可以从整体观察肾脏的氧合程度，还可无创性评估肾组织血流和氧合程度的瞬时波动情况，并能通过内源性标记物（脱氧血红蛋白）直接反映肾组织的氧含量。由于肾脏对缺氧敏感，特别是在低氧环境下发挥功能的肾髓质。因此，通过BOLD-MRI技术评估肾组织（尤其是髓质部位）的氧合水平，为反映肾功能的衰减情况提供了可能性。

 

缺氧在诸多肾脏疾病的发生及发展中起着重要作用，因而，BOLD-MRI技术可以协助应用于慢性肾脏疾病、肾动脉狭窄、糖尿病肾病、高血压肾病等肾病的诊断中。因其无创、可重复的特点，为评估CKD患者药物治疗前后肾功能的变化提供了可能。近年来，BOLD-MRI的实践探索从未停止。RIES等发现BOLD-MRI可以反映肾小管耗氧情况和氧气输送间的平衡，从而早期发现存在缺氧风险的组织。研究证实，BOLD-MRI可以反映药物性肾损伤中肾脏氧合水平的改变情况。

 

在临床应用方面，ZHOU等对60例CKD患者行BOLD-MRI检测，发现与健康对照组相比，CKD患者的R2*值明显升高，且R2*值与血液尿素氮、肌酐等反映肾小球滤过率的生化指标呈正相关，表明随肾功能下降，BOLD-MRI评估肾脏氧合水平的临床可行性升高。LI对CKD患者和健康人分别进行肾脏BOLD-MRI检查，发现BOLD-MRI可以检测肾皮、髓质的血氧变化，并且患者的eGFR与髓质的R2*呈正相关，而与皮质的R2*不相关。

 

有学者在BOLD-MRI评估肾组织氧合水平与肾功能进展的相关性研究中证实，BOLD-MRI确定的氧合减少（即测得的低T2*值）可作为CKD进展的临床标志。王振杰等针对糖尿病肾病的研究发现，与健康志愿者相比，糖尿病肾病患者髓质BOLD-MRI测得的肾髓质R2*值较低。在儿科临床观察中，LUO等利用BOLD-MRI对不同分期的CKD患儿及健康对照者进行肾氧合水平评估，结果表明BOLD-MRI有助于CKD患儿体内肾脏缺氧的评估。

 

4.总结

 

早期发现并评估肾衰竭进展程度对CKD的治疗及预后具有重要意义。现有的常用检查、检验技术在CKD的评估方面存在诸多局限性。慢性缺氧作为CKD发生、发展的重要病理生理机制，是CKD评估诊疗中的重要一环。BOLD-MRI技术具有无创、实时、可重复的特点，在评估肾脏氧合水平方面拥有独特优势。尽管BOLD-MRI作为CKD的检测手段仍处于探索阶段，但随着技术的不断发展和推广，将为缺氧性肾损伤的早期诊断、病程监测、疗效评价及预后等提供重要临床指导意义。