本项针对全国性样本的巢式病例对照研究显示，精神分裂症/分裂情感性障碍患者使用抗精神病药长效针剂（LAI）或口服剂型（OAP）时，发生恶性综合征（NMS）的风险及转归无显著差异。上述结果不仅确认了既往使用其他研究方法得到的结果，也可以进一步平息人们针对使用LAI时发生NMS的顾虑。
此外，抗精神病药种类增加、抗精神病药种类减少/换药、抗精神病药剂量过高、联用抗胆碱能药物、联用锂盐、联用苯二氮䓬类药物、共病心血管疾病均与这一队列NMS发生风险的升高显著相关，临床须加以注意，详见下文。
——————
医脉通编译，未经授权请勿转载。
证据显示，与抗精神病药口服剂型（OAP）相比，抗精神病药长效针剂（LAI）能够为精神病性障碍患者带来多方面的获益。例如，LAI可以更有效地预防复发，显著降低全因停药率、入院率及死亡率，而安全性与OAP总体相当，已成为重要的治疗选择。
然而，剂型特点使然，LAI无法像OAP那样立即停药，进而成为一些人反对使用LAI的论据之一。例如，恶性综合征（NMS）是抗精神病药治疗中的一种罕见而严重的不良事件；一旦发生，最重要的处理手段即为停用抗精神病药。那么问题来了：使用LAI的患者一旦发生NMS，转归是否较使用OAP时更差？
因此，有必要针对一个具有代表性的样本比较OAP及LAI治疗下NMS的发生率及转归，以减轻人们的顾虑，让很多医生得以放心地处方LAI，也让很多患者有机会使用到这一可能改变其临床及人生轨迹的治疗手段。
研究简介
基于芬兰全国性的精神分裂症/分裂情感性障碍患者队列，美国Zucker Hillside医院Daniel Guinart及其合作者开展了一项巢式病例对照研究，探讨了该队列NMS发生及转归的预测因素，并对不同类别（FGA vs. SGA）及不同剂型（OAP vs. LAI）的差异进行了比较。本项研究5月20日在线发表于Schizophr Bull.（影响因子 7.958）。
本项分析共纳入了1972年1月1日至2017年12月31日之间芬兰全国所有被诊断为精神分裂症/分裂情感性障碍的个体，共61 889人。为避免生存偏倚，1996年1月1日-2017年12月31日之间首次被诊断为精神分裂症/分裂情感性障碍、且在过去一年内未使用过抗精神病药的患者被归入新发队列，共8 342人。仅使用OAP或仅使用LAI的患者分别被分入OAP组或LAI组，同时使用OAP与LAI的患者被归入LAI组。
研究主要转归指标为因NMS（ICD-10 G21.0/ICD-9:333.92）出院。以下介绍研究主要发现——
发生率
对于整个队列而言，881 696人·年的随访期内共发生了348例NMS。针对新发队列的分析显示，95 678人·年的随访期内共发生了19例NMS，发生率为1.99 (1.98-2.00) /10 000人 · 年；被诊断精神分裂症至发生NMS的中位时间为4.8年，四分位距（IQR）1.9-12.9年。
纳入172例NMS及1,441名性别、年龄、诊断匹配的对照（年龄58.8±13.1岁，男性59.9%）的模型显示，调整混杂因素后，LAI组与OAP组的NMS发生率无显著差异（aOR: 0.89, 95% CI: 0.59-1.33），FGA-OAP与SGA-OAP（aOR: 1.08, 95% CI: 0.66-1.76）、FGA-LAI（aOR: 0.89, 95% CI: 0.52-1.53）、SGA-LAI（aOR: 1.35, 95% CI: 0.58-3.12）同样无显著差异。
高危因素
以下因素与该队列NMS风险升高显著相关：
▲ 抗精神病药种类增加（OR: 5.00, 95% CI: 2.56-9.73）
▲ 抗精神病药种类减少/换药（OR: 2.43, 95% CI: 1.19-4.96）
▲ 抗精神病药剂量高（>2倍限定日剂量[2DDD]s, OR: 3.15, 95% CI: 1.61-6.18）
▲ 联用抗胆碱能药物（OR: 2.26, 95% CI: 1.57-3.24）
▲ 联用锂盐（OR: 2.16, 95% CI: 1.30-3.58）
▲ 联用苯二氮䓬类药物（OR: 2.02, 95% CI: 1.44-3.58）
▲ 共病心血管疾病（OR: 1.73, 95% CI: 1.22-2.45）
使用LAI并非NMS的高危因素。敏感性分析中，单独分析仅使用LAI及仅使用OAP的患者（即排除了联用LAI与OAP的患者），两组的NMS发生风险仍无显著差异（OR: 0.84, 95% CI: 0.40-1.74）。
转归
NMS诊断30天内，4.7%的NMS患者不幸死亡，而未发生NMS的对照组为0.2%（P < .0001）；90天内，两组分别为9.9%和0.6%（P < .0001）；1年内，两组分别为15.1%和2.4%（P < .0001）。
NMS诊断30天内死亡的8名患者中，7人使用OAP，死亡率5.1%；1人使用LAI，死亡率2.9%。90天内死亡的17名患者，14人使用OAP，死亡率10.2%；3人使用LAI，死亡率8.6%。1年内死亡的26名患者中，21人使用OAP，死亡率15.3%；5人使用LAI，死亡率14.3%。两组死亡率无显著差异（P = .8778）。
住院时长方面，NMS患者的中位住院日为31天。若将≥31天视为“住院时间长”，＜31天视为“住院时间短”，则OPA组及LAI在住院时长方面无显著差异。
首次NMS后出院的153名患者中，119人（77.8%）此后重新使用了抗精神病药。这119名患者中，有5人（4.2%）再次出现了NMS，中位发生时间为重新用药795天（77-839）后。其中，3人发生在使用SGA-OAP时，1人发生在联用SGA-OAP及FGA-OAP时，另一人用药情况不明。5名使用长效针剂（4人使用FGA-LAI，1人使用SGA-LAI）的患者中，无一再次发生NMS。
结语
作者指出，NMS的发生率很低，新发队列中仅为1.99 (1.98-2.00) /10 000人 · 年。正因为NMS发生率如此之低，加之病情恶化迅速导致无法及时获得知情同意，针对NMS开展长期前瞻性对照研究十分困难，进而凸显了大规模观察性队列研究的价值。
尽管发生率低，但NMS仍是一种可以致命的不良事件，1年内的死亡率达15.1%，临床不可高枕无忧。本项研究发现的一系列NMS高危因素须加以重视，如调整抗精神病药似乎是NMS的高危因素，但也不能排除一种可能，即正是因为出现了NMS的早期症状，医生才调整了抗精神病药。此外，抗精神病药剂量过高、联用锂盐或苯二氮䓬等也与NMS风险升高显著相关。
无论如何，患者使用LAI或OAP时发生NMS的风险无显著差异，不仅确认了既往使用其他研究方法得到的结果，也可以进一步平息人们针对使用LAI时发生NMS的顾虑。
文献索引：Guinart D, Taipale H, Rubio JM, Tanskanen A, Correll CU, Tiihonen J, Kane JM. Risk Factors, Incidence, and Outcomes of Neuroleptic Malignant Syndrome on Long-Acting Injectable vs Oral Antipsychotics in a Nationwide Schizophrenia Cohort. Schizophr Bull. 2021 May 20:sbab062. doi: 10.1093/schbul/sbab062. Epub ahead of print. PMID: 34013325.
