靶向CD19嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法的获批在复发或难治性大B细胞淋巴瘤（R/R LBCL）的治疗中具有里程碑的意义。CD19 CAR-T细胞疗法显著改善了该类患者的疗效及预后。但仍有部分患者经CD19 CAR-T细胞治疗后失败。对于CD19 CAR-T细胞治疗失败的R/R LBCL患者，后续治疗应如何选择？近日，John Baird教授报道的一项研究或可为该类R/R LBCL患者带来新希望。
研究背景及目的
CD19 CAR-T细胞治疗失败的LBCL患者的预后差，对后续治疗有效的患者不到25%，且生存期短，平均总生存期（OS）为3.6个月。对于CD19缺失或表达下调的患者，靶向替代抗原的CAR-T治疗是这类患者重要的后续治疗策略。
CD22在LBCL上的表达水平与非恶性B细胞类似，而且已经成为儿童R/R急性淋巴细胞白血病（ALL）患者的CAR-T细胞疗法的有效靶标。但靶向CD22的CAR-T细胞疗法在R/R LBCL患者中的疗效尚不明确。因此，John Baird教授等开展了一项I期剂量递增研究，评估CD22.BB.z-CAR在CD19 CAR-T细胞治疗失败的R/R LBCL患者中的安全性和中期疗效。
研究方法
该研究纳入的为既往接受过≥2线治疗的LBCL成人患者，其中包括CD19 CAR-T细胞疗法，所有患者疾病均可测量，且表达CD22但对表达水平无限定。患者在输注CD22 CAR-T细胞之前，予以氟达拉滨30mg/m2/d×3d和环磷酰胺500mg/m2/d×3d淋巴细胞清除预处理。
研究结果
1. 患者特征
该研究纳入了3例R/R LBCL患者（P1、P2和P3），这些患者均为接受包括CD19 CAR-T细胞疗法在内的多种系统性治疗后出现疾病进展（PD），所有患者在既往治疗中均未获得过持久的缓解。所有患者均在CD19 CAR-T细胞输注后3个月出现PD。所有患者均通过流式细胞术（FCM）和免疫组织化学（IHC）证实表达CD22，而2例患者中存在CD19的表达下调或丢失（P2、P3）。1例患者（P3）在CD19 CAR-T细胞治疗后CD19表达下调，而在CD22 CAR-T细胞治疗后CD19丢失，而CD22在整个治疗过程中保留。
2. 安全性
所有患者均未发生≥3级的非血液学治疗期间出现的不良事件（TEAE）。所有患者在输注CD22 CAR-T细胞的24小时内均发生了1级细胞因子释放综合征（CRS）。另外，P1和P3分别在输注后的第11天和第7天出现了2级CRS，均接受了托珠单抗和地塞米松治疗。没有患者表现出免疫效应细胞相关的神经毒性综合征（ICANS）的证据。所有患者在进行了淋巴细胞清除性化疗和CD22 CAR-T细胞输注后均出现了≥3级中性粒细胞减少、血小板减少和贫血，直到输注后近四个月才恢复到≤2级血细胞减少。
3. 疗效
所有患者在CD22 CAR-T细胞治疗后均获得了最佳的完全缓解（CR）。其中2例之前具有高肿瘤负荷（P1、P2）的患者在输注CD22 CAR-T细胞后的第28天获得部分缓解（PR），随后分别在6个月和3个月时疗效进一步改善为CR。平均随访7.8个月时（范围6-9.3），所有患者均保持CR。
4. CD22 CAR-T细胞的持续性
输注CD22 CAR-T细胞后患者外周血的流式细胞术评估（CAR-FACS）显示了100-400倍的扩增，扩增高峰出现在输注后的第14天。在所有患者中，循环的CAR-T细胞至少持续存在3个月，在最后一次评估时，仍可通过定量PCR检测到的CAR-T细胞，CAR-T细胞可持续存在长达6个月。在该机构接受过CD19 CAR-T细胞疗法的2例患者（P1、P3）使用CD22 CAR-T细胞治疗后的细胞峰值水平，较既往CD19 CAR-T细胞疗法时分别高11.7和55.9倍。在发生2级CRS的2例患者中，白介素6（IL-6）和白介素1受体拮抗剂（IL-1Ra）的水平均有显著升高，分别为7.7-12.1倍和3.7-4.6倍。
研究结论
该研究表明，靶向CD22的CAR-T细胞疗法在既往CD19 CAR-T细胞治疗失败的R/R LBCL患者中具有安全性和抗肿瘤活性，CD22可以作为LBCL CAR-T细胞疗法的潜在靶标。
参考文献：John H Baird , Matthew J Frank , Juliana Craig，et al. CD22-directed CAR T-cell therapy induces complete remissions in CD19-directed CAR–refractory large B-cell lymphoma. Blood. 2021 Apr 29;137(17):2321-2325.
