贫血是慢性肾脏病（CKD）最常见的并发症之一。长期以来，临床使用红细胞生成刺激剂（ESAs）和铁剂来治疗肾性贫血。2021年5月，《骨与矿物质研究杂志》发表论文称促红细胞生成素（EPO）可能增加血液透析患者髋关节骨折风险。

研究背景

EPO是骨髓红细胞生成的主要调节因子，动物（小鼠）模型的证据表明，EPO在刺激红细胞生成的同时会伴随骨质流失。EPO在临床上用于治疗终末期肾病（ESRD）贫血已有30年历史，值得注意的是，虽然1990年后美国髋关节骨折率普遍下降，但随着EPO治疗的引入，血液透析者的髋关节骨折发生率开始上升。

在发现以上情况后，研究人员通过美国肾脏数据系统（USRDS）进行了相关研究。

研究设计

研究的数据来自USRDS，总共收集了747832例接受血液透析治疗的ESRD患者的相关信息。患者接受治疗的时间为1997年至2013年。

纳入考察的患者是成人ESRD患者、透析治疗的时间在1-10年、未接受肾脏移植以及使用医保支付。若患者的性别、种族、ESRD的原因、体重和身高、血红蛋白以及EPO剂量不明，则被排除在分析之外。

研究的主要观测指标为EPO剂量与髋骨骨折率的年度关系和不同EPO剂量与髋骨骨折率的关系。

研究结果

研究人员对1997-2013年接受透析的747,832名患者的医保数据进行分析后发现，髋骨骨折率和平均每周EPO使用剂量变化趋势是一致的：髋骨骨折率从1997年的12.0‰上升至2004年的18.9‰，并在2013年下降至13.1‰；而EPO的使用剂量相符，1997年EPO平均剂量为11900单位/周，2004年为18300单位/周，而2013年为8800单位/周。

次要终点方面，2000-2013年的数据显示，患者使用EPO的剂量在0至＜50单位/kg/周的髋骨骨折率为13.3‰（95% CI，12.6-14.0），50至＜150单位/kg/周的髋骨骨折率为15.4‰（95% CI，14.8-16.0），150至＜300单位/kg/周的髋骨骨折率为17.8‰（95% CI，17.1-18.6），＞300单位/kg/周的髋骨骨折率为20.7‰（95% CI，19.8-21.6）。

除此以外，研究人员利用2000-2013年的数据，还发现了女性患者的髋骨骨折率为19.0‰（95% CI，18.5-19.6），男性为14.8‰（95% CI, 14.3-15.2），略高于男性。BMI越小的人其骨折风险越高，具体而言，BMI＜25，则患者的髋骨骨折率为21.1‰（95% CI，20.4-21.7）、BMI在25至＜30之间，则髋骨骨折率为16.8‰（95% CI，16.2-17.5）、BMI＞30，则髋骨骨折率为11.1‰（95% CI，10.6-11.7）。此外，患者年龄越大，骨折风险越大，透析时间越长，骨折风险越大。

本研究提示EPO治疗是血液透析患者髋关节骨折的一个独立危险因素，EPO治疗可能是近几十年来血液透析患者骨折率增高的原因。

瑞典试验

2019年发表的一项瑞典试验纳入999例的男性患者（平均年龄75.28±3.21岁），平均随访10年。参与者从瑞典国家人口登记处中随机邀请参加，不能独自行走的人被排除在外。参与者必须能够提供完整病史，目前使用的药物以及12个月内生活方式特征。研究人员对参与者采集了血样，进行了骨密度检测，并进行了问卷调查。

在肾功能正常人群中，高剂量EPO和骨折风险较高相关，HR=1.43（95% CI，1.35-1.63），此处的骨折风险包括了髋骨骨折风险和脊柱骨折风险，而骨质疏松性骨折的HR为1.40（95% CI，1.08-1.82）。

值得注意的是，瑞典的这项研究通过统计学分析后发现，EPO疗法会影响正常eGFR人群的骨折风险，但eGFR≤60ml/min/1.73㎡人群的骨折风险与EPO无关。这与美国的研究结果不太一致，即肾功能下降人群使用EPO会导致患者骨折风险增高。

总结

肾性贫血诊断与治疗中国专家共识（2018修订版）认为ESAs是治疗肾性贫血的主要方法之一。共识介绍，ESAs的主要不良反应包括高血压、癫痫、透析通路血栓、肌痛及输液样反应、rHuEPO抗体介导纯红细胞再生障碍性贫血、高血钾以及促肿瘤。EPO作为第一代ESAs是最早应用于临床上的，但是最近的观察性研究发现EPO疗法或增加患者的骨折风险。

医师或可开展随机临床对照试验验证这一现象，同时也可对比其他ESAs药品是否会有类似的不良反应。

参考文献

1. Sukanya Suresh, Elizabeth C. Wright, Daniel G Wright, et al. Erythropoietin treatment and the risk of hip fractures in hemodialysis patients. JBMR. May 5, 2021.

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