新型药物如免疫检查点抑制剂、生物制剂和分子 靶向药物等已成为多种疾病的常规治疗手段，但其带 来的不良反应也不容小觑。皮肤不良反应是其中一 种常见的类型，轻型可表现为痤疮样皮疹、皮肤瘙痒、 皮肤干燥、甲沟炎及甲裂、毛发改变等，重型可出现 Stevens-Johnson 综合征、中毒性表皮坏死松解症和 DＲESS 综合征等。药物的皮肤不良反应不仅给患者 的生活带来不便，严重时甚至会危及生命。临床医生 应关注新型药物的皮肤不良反应，根据患者的耐受情 况，酌情减量或延迟用药，必要时予以停药。

 

1 临床新型药物概述

 

1. 1 免疫检查点抑制剂 免疫系统对抗原有多个 刺激和抑制通路。免疫检查点可以激活或抑制免疫 系统中的相关分子信号，在调节体内免疫稳态和消孔英琪，陈浩． 新型药物的皮肤不良反应 http: //pfxbxzz. paperopen. com 灭癌细胞方面起着关键作用。正常情况下，免疫检 查点可以调节自身免疫的强度，从而维持免疫耐 受［1］。而癌症患者体内的肿瘤细胞可通过该机制， 抑制 T 细胞介导的免疫反应，从而发生免疫逃逸。 免疫检查点抑制剂( immune checkpoint inhibitors， ICPi) 是一类新型药物，可解除该抑制作用，重新活 化 T 淋巴细胞来增强宿主杀伤肿瘤细胞的能 力［1-2］。ICPi 现已成为黑素瘤、膀胱癌、非小细胞肺 癌和霍奇金淋巴瘤等癌症的主要治疗手段［2-3］。目 前常见的 ICPi 药物主要针对细胞毒性 T 淋巴细胞 相关抗原 4( cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4，CTLA-4) ，程序性死亡受体 1 ( programmed death receptor1，PD-1) 或程序性死亡配体 1 ( programmed death ligand 1，PD-L1) 。虽然 ICPi 可在部分患者中 发挥抗癌作用，但其所引发的免疫相关不良反应 ( immune-related adverse events，irAEs) 也不容忽视。 目前 irAEs 的发生机制还不清楚，推测与免疫稳态 的破坏相关: 活化的 T 淋巴细胞在杀伤肿瘤细胞的 同时，对非肿瘤细胞也产生了破坏作用［2］。总体而 言，与使用 CTLA-4 治疗的患者相比，使用抗 PD-1 / PD-L1 治疗的患者 irAEs 程度较轻［1］。

 

2 生物制剂 生物制剂来源于活细胞或有机体， 可以对某些免疫介导的炎症性疾病产生免疫调节作 用，为一些传统药物无法改善的疾病提供了新的治疗 思路，例如银屑病、类风湿性关节炎、炎症性肠病和系 统性红斑狼疮等，常见的生物制剂主要有单克隆抗 体、融合蛋白、重组人源细胞因子或生长因子等。

 

3 分子靶向药物 传统化疗药物在杀伤肿瘤细 胞的同时，对自身组织也有损伤作用，靶向药则极大 地减轻了这一危害，但靶向药物的毒副作用同样不 容忽视。目前应用的靶向药物主要包括表皮生长因 子受体抑制剂( epidermal growth factor receptor inhibitors，EGFＲI) 、酪氨酸激酶抑制剂、ＲAF 抑制剂和 血管内皮生长因子受体抑制剂( vascular endothelial growth factor receptor inhibitors，VEGFＲI) 等［4］。 值得注意的是，三类新型药物之间存在交叉: 免 疫检查点抑制剂中的 CTLA-4 单克隆抗体、PD-1 / PD-L1 单克隆抗体、靶向药物中的单克隆抗体也可 作为生物制剂的形式存在。 新型药物的代表药物及其皮肤不良反应汇总见 表 1。

2 皮肤不良反应分级

 

通常根据严重程度进行分级。Ⅰ级主要表现为 无症状的红斑、丘疹。Ⅱ级可伴有瘙痒等症状，皮损 与Ⅰ级类似，累及的体表面积 ＜ 50% 。Ⅲ级皮损面 积超过 50% ，表现为红皮病、斑疹、丘疹或泛发性水 疱、脱屑。Ⅳ级包括全身剥脱性皮炎或溃疡性皮炎。 总体而言，低级别皮肤不良反应发生率相对较高，高 级别皮肤不良反应虽然罕见，但可威胁患者生命，同 样不可忽视［5-6］。

 

3 常见的皮肤不良反应

 

3.1 皮肤附属器疾病

 

3.1.1 甲病 甲沟炎通常发生在 EGFＲI 治疗后 期，发生率约 10% ～ 15% ，拇趾最常受累，甲母质炎 可导致甲峡部裂或甲营养不良。与常见的慢性甲沟 炎不同，由 EGFＲI 引起的甲沟炎可呈化脓性肉芽肿 样，造成甲周疼痛，伴发出血［7-9］。目前尚无特效的 治疗方法，可全身或局部使用抗生素，局部使用强效 糖皮质激素、硝酸银溶液、三氯乙酸、消毒剂浸泡对 症处理，若伴发严重的甲沟炎，可暂时减少 EGFＲI 的剂量，局部使用 β 受体阻滞剂倍他洛尔来缓解患 者疼痛［8-9］。

 

3.1.2 毛发改变 EGFＲI 治疗数月后，毛发可出现 卷曲、脱色、易断、生长缓慢甚至脱发，停药 1 个月可 缓解，与 EGFＲ 主要在毛囊基底角质形成细胞和外 根鞘中表达和活化有关［4，7］。免疫检查点抑制剂、 BＲAF 抑制剂也可引发类似皮损［9-10］。据 Galli ［10］报 道，非小细胞癌患者在接受纳武单抗治疗 1 年后出 现了头发及睫毛的脱落，后发展为全秃。

 

3.2 痤疮样变 又名丘疹脓疱性疹，临床表现类似 痤疮，但不伴有囊肿和结节，好发于面部、胸部、上背 部和头皮，初发皮损培养无细菌［4，7，11-12］。皮损可发 生于 EGFＲI 治疗 1 周后，在 4 ～ 6 周到达高峰，12 ～ 16 周内逐渐消退，是 EGFＲI 类药物最常见、且最早 发生的皮肤不良反应［5，11，13-14］。此外，其他新型药物 如免疫检查点抑制剂、生物制剂均可引起类似反应。 为预防痤疮样变，可在 EGFＲI 治疗的前 8 周预防性 使用四环素。若出现中至重度痤疮病变，应局部使 用糖皮质激素，同时可系统应用小剂量异维 A 酸。 皮损后期可出现继发性感染，甚至引发菌血症，可根 据细菌培养结果系统使用抗生素［9，12-14］。

3. 3 白癜风 常发生于接受抗 PD-1 /PDL-1 治疗的 黑素瘤患者中，Ⅲ期或Ⅳ期黑素瘤患者发病率高达 25%，发生白癜风的患者预后较好，使用 VEGFＲI、 CTLA-4抑制剂治疗时偶有发生［3，15-17］。皮损需避光 及密切观察，必要时给予对症处理。

3.4 大疱性类天疱疮 主要由抗 PD-1 /PD-L1 药 物导致，是大疱性皮肤不良反应中最常见的类型，典 型表现是在正常或红斑皮肤基础上，形成多个紧张 的大疱，大疱多数破溃形成环状糜烂面，常伴有瘙 痒、斑丘疹、荨麻疹等前驱症状［3］。有学者［18］统计 发现: 皮损多发生于用药后 23 周、出现前驱症状后 9 周左右。四肢是最常见的受累部位，其次是躯干、 黏膜和肢端。患者皮损免疫病理可见基底膜带 IgG 和 C3沉积。强的松、强的松龙等糖皮质激素是治疗 常用 药 物，而早期使用强力霉素对皮损有改善 作用［3，19-20］。

3. 5 银屑病样药物反应 银屑病样皮损易由肿瘤 坏死因子-α( tumor necrosis factor alpha，TNF-α) 抑 制剂引起，其发生机制目前仍不明确，可能与细胞因 子环境失衡相关，浆细胞样的树突状细胞在 TNF-α 抑制剂诱导下，分泌 IFN-α，从而诱导银屑病样皮损 的出现［21］。其病理改变与特发性银屑病患者皮损 一致，最常见的类型是斑块型银屑病和掌跖脓疱型 银屑病［22］。病变轻者可减少生物制剂的剂量，局部 使用糖皮质激素。若皮损累及体表面积 5% 以上， 可以暂停用药，对出现急性全身反应的患者，环孢素 或甲氨蝶呤可改善病情［22-24］。

3. 6 苔藓样药物反应 临床表现与扁平苔藓类似， 皮损相对较大，wickham 纹一般不明显，常无黏膜损 害，多分布于躯干和四肢，伴瘙痒，潜伏期一般较长， 炎症后色素沉着可非常明显，可由 TNF-α 抑制剂和 免疫检查点抑制剂引起，糖皮质激素可使皮损得到 改善［3，25-27］。

3. 7 皮肤瘙痒 皮肤瘙痒通常发生在丘疹脓疱样 皮疹之后，通常持续数月，常伴皮肤干燥、皲裂、脱 屑、疼痛甚至出血，与角质层异常和皮脂腺功能不良 有关。可见于多种靶向药和免疫检查点抑制剂，如 EGFＲI、BＲAF 抑制剂和 CTLA-4 抑制剂。若病变严 重，可使用抗组胺药、糖 皮 质 激 素 联 合 治疗［3-4，7，9，25，27-28］。

3. 8 光敏性药物反应 光敏反应常发生于使用 BＲAF 抑制剂维罗菲尼及免疫检查点抑制剂的患 者，常因暴露于阳光下而诱发，临床表现为伴疼痛的 水疱，使用防晒霜可预防皮损的发生［25，27-30］。

3. 9 感染性药物反应 皮肤感染是应用药物后出 现的急性反应，可见于使用生物制剂如 TNF-α 抑制 剂和抗 IL-5 单抗的患者，包括毛囊炎、单纯疱疹、体 藓、股 藓 等，其中最为常见的是细菌和真菌 感染［22-23］。

3. 10 发疹性药物反应 发疹性药物反应是最常见 的 irAEs 之一，也可见于使用靶向药物、生物制剂的 患者，皮损严重程度与剂量相关，好发于躯干、前臂， 也可累及面部［5，25，30］。值得注意的是，免疫检查点 抑制剂所引起的斑丘疹可能是大疱性天疱疮、苔藓 样皮炎的早期表现［3］。轻、中度病变可以用润肤 剂、抗组胺药对症治疗。如果出现严重皮损，可局部 使用糖皮质激素，必要时减少免疫检查点抑制剂的剂量［25］。

3. 11 其他

3. 11. 1 角化过度性手足反应 手足综合征是接受 多靶点抑制剂索拉非尼、舒尼替尼治疗的患者常见 的皮肤不良反应。典型的临床表现是手掌和脚底疼 痛，局部红斑，平均在药物使用 21 d 后发病，数周可 见病变部位增厚和角化过度，手指末端可出现鳞屑， 伴有或不伴有水疱，严重影响患者的生活质量，可使 用含有水杨酸和糖皮质激素的去角质软膏对症 治疗［4，9，28，30］。

3. 11. 2 口腔炎症 口腔炎症是新型药物不良反应 累及黏膜的常见表现，mTOＲ 抑制剂、VEGFＲ 抑制 剂、抗 PD-1 /PDL-1 药物、BＲAF 抑制剂均可引起，临 床特点是出现红斑、疼痛性溃疡，最终可能导致出 血。可使用生理盐水、碳酸氢钠漱口水对症处理，预 防性使用地塞米松漱口水有较好疗效［9，27，30-31］。 其他常见的皮肤不良反应还包括皮肤乳头状 瘤、皮肤色素沉着、角化棘皮瘤、脂膜炎、湿疹、颜面 水肿、荨麻疹等［3，5，9，26，28，30］。

4 少见的皮肤不良反应

4.1 Stevens-Johnson 综合征 Stevens-Johnson 综合 征是严重的皮肤不良反应，通常表现为水肿性鲜红 色或者暗红色虹膜样斑点或瘀斑，迅速扩大，相互融 合，其上出现水疱、大疱，尼氏征阳性，易导致表皮脱 落，常有口腔黏膜受累，发病率低，死亡率高［3，11，32］。 Salati 等［33］发现 1 例接受抗 PD-1 药物纳武单抗治 疗肺鳞癌患者，治疗后出现相关症状; Zhao 等［18］报 道接受抗 PD-L1 药物治疗的黑素瘤患者，同样出现 了 Stevens-Johnson 综合征，其病理可见角质细胞全 层坏死。出现 Stevens-Johnson 综合征后，应立即停 用 相 关 药 物、静脉滴注糖皮质激素、免 疫 球 蛋白［3，7，32］。

4.2 中毒性表皮坏死松解症( TEN) 中毒性表皮 坏死松解症( TEN) 是药疹中最为严重的类型，常威 胁患者生命。皮损起初无特异性，迅速发展为弥漫 性紫红色斑片，其上有松驰性水疱，尼氏征阳性，常 累及黏膜。受累皮肤超过总体表面积的 30% 。可 见于使用抗 PD-1 抑制剂患者。强的松联合免疫球 蛋白治疗有效［3，11，34］。

4.3 Sweet 综合征 又称急性发热性嗜中性皮病， 以突然出现疼痛性红斑或结节伴发热和外周血中性 粒细胞增多为特征，但不伴有白细胞破裂性血管炎 的证据。Adler 等［35］报道了 1 例男性黑素瘤患者， 在接受伊匹单抗治疗后，左手出现多个压痛、红色斑 块，伴全身不适和发热，组织病理符合 Sweet 综合 征。患者停用伊匹单抗，同时口服强的松龙，局部使 用倍他米松后，皮损出现了明显好转。

4.4 DＲESS 综合征 DＲESS 综合征是由 CD8 阳性 T 细胞介导、毒性代谢产物引起的迟发性超敏反应， 临床表现主要为发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多和内 脏器官受累，引起肝肾功能不全［3，36］。Lu 等［37］报 道了1 例由 ICPi 引发的 DＲESS 综合征，口服大剂量 强的松可改善患者病情。

4.5 结缔组织病样病变

4.5. 1 亚急性皮肤型红斑狼疮 Marano 等［38］发现 2 例抗 PD-1 抑制剂诱导的 SCLE，2 例患者抗核抗 体、抗 Ｒo、抗 La 抗体均阳性。其中 1 例患者出现皮 损后未停用 ICPi，后期还出现皮肌炎改变，这提示抗 PD-1 抑制剂引起的亚急性皮肤型红斑狼疮患者可 能发展为系统性结缔组织病。如果要继续使用 ICPi 治疗，必须密切关注患者病情进展。

4.5. 2 皮肌炎 Kosche 等［39］统计了 7 例 ICPi 引 起的皮肌炎，其中 5 例由 PD-1 抑制剂引起，2 例由 CTLA-4 抑制剂引起，患者均在初次应用 ICPi 药物 后出现了肌无力现象，平均 4. 7 个治疗周期后出现 典型的皮肌炎表现: 双手感觉异常，手指肿胀，脸、胸 背部出现瘙痒性皮疹，肌酸激酶升高，肌电图表现为 肌源性损害，三角肌活检符合肌炎病理改变，皮肤活 检显示界面病变。口服糖皮质激素和静脉注射免疫 球蛋白可改善患者症状［39-40］。另有个案报道 TNF-α 抑制剂( 依那西普、阿达木单抗) 可引起皮肌炎，停 用相关药物后病情有所改善［22］。

4.6 肉芽肿性药物反应

4.6. 1 结节病样肉芽肿 多发生于使用 ICPi 类药 物的黑素瘤患者，大多数伴有肺部受累，表现为头、 面部、躯干或四肢上的丘疹、斑块和结节，偶尔可在 纹身或瘢痕上发现类似皮损［41］。

4.62 环状肉芽肿 可见于使用抗 PD-1 药物的患 者，临床表现为颜色鲜艳的红斑丘疹，后期逐渐融合 形成环状的斑块。患者在停用 ICPi 后皮损可得到 缓解［11，41-42］。

4.7 疱疹样皮炎   疱疹样皮炎主要由抗 CTLA-4 药物导致，表现为聚集在肘部、背部和臀部附近的红 斑、丘疹、风团、水疱，皮损常呈多形性，以水疱为主， 皮损和外观正常的皮肤组织学均可见中性粒细胞、 IgA 聚集于真皮乳头［29，43］。

4. 8 坏疽性脓皮病  坏疽性脓皮病可由多激酶抑 制剂、免疫检查点抑制剂引起，病变部位活检可见炎性浸润，伴有中性粒细胞和红细胞外渗，停用药物后 病变可发生缓解［29，44］。 

4.9 恶性肿瘤 Hwang 等［26］发现 BＲAFI 可诱导患 者发生鳞状细胞癌，约在治疗 23. 5 个月内出现皮 损，常位于光照部位，如面、胸和手臂。其主要治疗 措施为切除相关病灶。 

4.10 化脓性汗腺炎 化脓性汗腺炎是一种慢性炎 性毛囊上皮疾病，表现为化脓性炎症，可表现为结 节、脓肿、脓疱、瘘管和窦道，常影响皮肤皱褶处。可 见于使用生物制剂的患者［24］。 其他少见的不良反应还包括光化性角化、结节 性痒疹、酒 渣 鼻、副肿瘤性天疱疮、血 管 性 紫 癜、 Grover's 病、硬皮病、发疹性粟丘疹等［5，27，29，39］。

5 结语

 

总之，随着新型药物在临床的广泛运用，其引起 的皮肤不良反应也明显增多，与患者的生存质量密 切相关，但其发病机制尚不明确。新型药物如免疫 检查点抑制剂引起皮损的时间稍长，因此需建立长 期监测机制。皮肤科医师应该熟悉这些新型药物引 起的皮肤不良反应，根据皮损类型，不同分级，采取 不同的处理方式。