维生素D可调节固有免疫系统，既往研究发现，血浆中较低的25-羟基维生素D浓度与成人、儿童和婴儿呼吸道感染风险增加有关。但关于补充维生素D对呼吸道感染的影响的随机对照试验的结果不尽相同。综合了这些研究的一项meta分析结果显示，补充维生素D对呼吸道感染具有有益效果。为进一步验证这一结论，本研究从另一个角度出发——遗传学，并综合了观察性研究以分析低25-羟基维生素D与细菌性肺炎风险的关系。 

研究方法

研究从哥本哈根城市心脏研究和哥本哈根普通人群研究中随机纳入了116,335例20-100岁的丹麦白人并对其血浆25-羟基维生素D减少的基因变异进行分型，为 CYP2R1(rs117913124、rs12794714和rs10741657)、DHCR7 (rs7944926和rs11234027)、GEMIN2 (rs2277458)和HAL (rs3819817)。对可采得血浆25-羟基维生素D信息的35 ,833例个体进行了医院诊断随访以获得细菌性肺炎的相关信息（1981-2018年）。 

除维生素D和细菌性肺炎的相关信息外，研究还对患者进行了基因分型，并纳入了尿路感染、皮肤感染、败血症和胃肠炎作为阴性对照；潜在混杂因素包括体重指数(BMI)、吸烟状态、饮酒量、估计肾小球滤过率(eGFR)、基线时合并的慢性病（糖尿病、缺血性心脏病、慢性阻塞性肺病和癌症）。研究分析了维生素D水平、基因型与细菌性肺炎及尿路感染等阴性对照的关系，并对混杂因素进行了校正。 

研究结果

在长达38年的随访中，研究人员在观察性研究中观察到6,342（35,833，17.6%）例细菌性肺炎，在遗传分析中观察到13,916（116,335，12.0%）例细菌性肺炎。 

在观察性分析中，与25-羟基维生素D≥25 nmol/L的个体相比，<25 nmol/L的个体患细菌性肺炎的风险增加，细菌性肺炎的HR（经多变量校正后）为1.27 (95%CI：1.16-1.40)，进一步细分也观察到类似结果（详见表1）。但未观察到25-羟基维生素D浓度与尿路感染、皮肤感染、败血症或胃肠炎风险之间有明显关联，而在<12.5 nmol/L的个体和12.5 - 24.9 nmol/L的个体中分别发现与皮肤感染和败血症风险相关。 

表1.不同25-羟基维生素D水平个体细菌性肺炎的风险（经多变量校正后） 

在遗传分析中，仅CYP2R1 rs12794714和CYP2R1 rs10741657中的与25-羟基维生素D减少相关的等位基因与细菌性肺炎的高风险相关，而与其他感染无关，其他基因型与细菌性肺炎或其他感染的高风险无关。 

基于此发现，研究人员认为细菌性肺炎风险的增加可能是通过CYP2R1驱动的，因此对CYP2R1遗传变异(rs117913124, rs12794714和rs10741657)进行遗传风险评分。在未加权遗传风险评分中，1，25-羟基维生素D每降低一个浓度范围，CYP2R1细菌性肺炎风险评分的HR为1.03 (95%CI：1.01-1.04)，在加权遗传风险评分中HR为1.01 (95%CI：1.00-1.02) 

研究讨论

CYP2R1(rs117913124，rs12794714和rs10741657)的基因变异与细菌性肺炎的风险增加相关，而DHCR7、GEMIN2或HAL变异则未观察到明显相关性。一种可能的解释是，与其他基因相比CYP2R1更直接地参与1，25-羟基维生素D的形成，但DHCR7参与维生素D的代谢作用，而GEMIN2和HAL的作用尚不清楚。 

本研究有来自普通人群的两个大规模独立队列、随机选择研究对象、随访时间长、无失访、研究中有大量细菌性肺炎个体（这些病例由医生诊断，具有高效、准确性）等优势，研究严谨、准确地验证了低维生素D与细菌性肺炎风险的关系，但也存在因纳入单一丹麦白人群体而可能使人口分层的复杂性和基因分型受到影响等问题。 

本研究在观察性研究的基础上，结合遗传学研究验证了低维生素D与细菌性肺炎风险增加有关，而无可靠证据表明维生素D与其他器官特异性感染的风险相关，这表明这种相关性可能对呼吸道感染（如细菌性肺炎）具有特异性。