严重的高甘油三酯血症（sHTG），即空腹血清甘油三酯（TG）水平≥500 mg/dL，是急性胰腺炎的致病危险因素，并且不能通过饮食限制或药物得到充分控制。先前的临床试验发现，血管生成素样蛋白3抑制剂Evinacumab可降低家族性高胆固醇血症患者的甘油三酯以及LDL水平，是sHTG患者的潜在治疗选择。在ACC 2021年会上公布的一项2期试验评估了Evinacumab在sHTG患者中的疗效和安全性。

研究设计

这是一项2期安慰剂对照临床试验，在北美和欧洲4个国家的17个研究中心进行，纳入51例年龄18-75岁、重度甘油三酯血症患者（2次独立评估中血清甘油三酯≥500 mg/dL；既往病史中血清甘油三酯≥1000 mg/dL）。其他纳入标准包括：既往至少1次因急性胰腺炎住院。患者正在接受饮食干预，并最大程度地接受了降脂治疗，按照基因型分层：

队列1（n = 17）：家族性高乳糜微粒血症（FCS），在APOA5、APOC2、GPIHBP1、LMF1或LPL有双等位基因功能缺失突变；

队列2（n = 15）：多因素乳糜微粒血症综合征（MCS），其APOA5、APOC2、GPIHBP1、LMF1或LPL中有已知的杂合功能丧失突变；

队列3（n = 19）：无LPL途径突变的MCS。

试验包括12周的双盲治疗期（DBTP）和12周的单盲治疗期。经过4周的洗脱期，在双盲治疗期间，将患者按照2：1比例随机分配接受Evinacumab（15 mg/kg，每4周一次）或安慰剂治疗；之后所有患者均接受Evinacumab治疗12周；然后停药进行20周的安全性随访。

图1 研究设计

研究主要终点是治疗12周后与基线相比患者血清中TG的变化。

研究结果

三组人口统计学和基线特征均衡分布。对于家族性高乳糜微粒血症患者，基线空腹甘油三酯的中位数明显超过3,000 mg/dL，而第2组和第3组的中位基线空腹甘油三酯的范围在1,000-2,000 mg/dL之间。

表1 基线特征

在为期12周的安慰剂对照双盲期结束时，安慰剂组患者甘油三酯水平上升了50 mg/dL（1.8%），Evinacumab组患者甘油三酯水平下降了800 mg/dL（57％）以上。

在12周双盲研究期加上12周单盲治疗期之后，队列3中使用Evinacumab患者的甘油三酯的最小二乘均方（SE）较基线平均减少量为27.1％（95％CI 71.2-84.6），相应的中位数减少为68.8％，中位绝对值降低905 mg/dL，CI 84.1-38.8。

图2 各组治疗期间血清TG水平

Evinacumab单抗对比安慰剂在初始双盲期中甘油三酯水平的降低具有临床意义。队列2中甘油三酯的中位数变化为-64.8％，安慰剂为+ 9.4％， P = 0.0076。队列3中甘油三酯的中位数变化为-81.7％，安慰剂为+80.9％， P = 0.0418。在队列1中未观察到任何影响（ P = 0.9495）。

此外，队列2和队列3在12周内non-HDL-C、Apo-CIII和ApoB48水平显著降低。这些结果在单盲治疗期间也得到了维持。

图3 non-HDL-C、Apo-CIII和ApoB48变化情况

基因分型对治疗反应非常重要。对于那些脂蛋白脂肪酶或相关基因功能完全丧失的人，这种药物无效，但在其他人群中效果很好。

在整个研究过程中，Evinacumab和安慰剂的安全性结果相似，严重不良事件发生率分别为11.4％和18.8％。

表2 各组治疗相关不良事件

研究结论

Evinacumab是一种新型降脂药物，具有广谱降脂作用。对于患有sHTG但无家族性乳糜血症综合征的患者，Evinacumab显著降低了空腹甘油三酯水平，且无显著不良反应；治疗反应取决于基因型。这项研究数据支持进一步评估Evinacumab对sHTG患者（尤其是有sHTG相关急性胰腺炎病史的患者）的影响。一项2b期临床试验将评估Evinacumab降低TG预防急性胰腺炎的疗效（NCT04863014）。

西奈山伊坎医学院的Robert Rosenson博士建议FCS患者除了严格控制饮食外，还应使用APOCIII抑制剂治疗。

研究者简介

Robert Rosenson

西奈山伊坎医学院医学教授，FACC，FACP，FCCP，FAHA，FESC，FNLA

PLASMA I、PLASMA II、FRANCIS、BANTING以及两项Evinacumab 2期试验的全球PI